在肺癌治療領(lǐng)域，又一精準(zhǔn)靶向藥物的市場(chǎng)戰(zhàn)役即將打響。
8月21日，信達(dá)生物和勁方醫(yī)藥共同對(duì)外宣布，國(guó)家藥監(jiān)局通過(guò)優(yōu)先審評(píng)程序批準(zhǔn)了雙方聯(lián)合開(kāi)發(fā)的KRAS G12C抑制劑達(dá)伯特（氟澤雷塞片，GFH925/IBI351）上市，本品單藥療法適用于至少接受過(guò)一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。值得一提的是，氟澤雷塞也是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的KRAS G12C抑制劑。
氟澤雷塞最初由勁方醫(yī)藥開(kāi)發(fā)，2021年9月，信達(dá)生物與勁方醫(yī)藥宣布達(dá)成授權(quán)協(xié)議，信達(dá)生物作為獨(dú)家合作伙伴獲得氟澤雷塞在中國(guó)（包括中國(guó)大陸、香港、澳門(mén)及臺(tái)灣）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。包括首付款和里程碑付款等在內(nèi)，此次交易總金額高達(dá)3.12億美元。
自安進(jìn)的Sotorasib率先獲批上市以來(lái)，KRAS G12C抑制劑便迎來(lái)了研發(fā)熱潮，目前相關(guān)布局的藥企正步入收獲期。在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，除了信達(dá)生物和勁方醫(yī)藥的氟澤雷塞外，正大天晴和益方生物的格舒瑞昔、加科思的戈來(lái)雷塞亦緊隨其后提交了上市申請(qǐng)，安進(jìn)的Sotorasib、BMS和再鼎醫(yī)藥的Adagrasib也處于后期臨床開(kāi)發(fā)階段，市場(chǎng)搶奪戰(zhàn)一觸即發(fā)。
肺癌仍是目前全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中NSCLC是最常見(jiàn)的病理類型，約占所有肺癌患者的85%。KRAS突變是NSCLC中常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因突變之一，約有10%-25%的病例攜帶。其中，G12C突變型在KRAS突變NSCLC患者當(dāng)中占比最高，這類患者對(duì)傳統(tǒng)化療等現(xiàn)有療法的效果有限，存在著未被滿足的臨床需求。
KRAS G12C抑制劑的出現(xiàn)，為治療攜帶該基因突變的癌癥患者開(kāi)辟了精準(zhǔn)治療的方向。作為常見(jiàn)的致癌驅(qū)動(dòng)突變，KRAS卻曾有“不可成藥”靶點(diǎn)之稱。直至安進(jìn)的Sotorasib作為全球首個(gè)KRAS G12C抑制劑獲批上市，該魔咒才被一舉打破。在上市首年，Sotorasib為安進(jìn)貢獻(xiàn)了9000萬(wàn)美元的銷售業(yè)績(jī)，隨后在2022年擴(kuò)大至2.85億美元。
不過(guò)，由于Sotorasib在III期驗(yàn)證臨床CodeBreaK 200研究中的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）結(jié)果無(wú)法被可靠地解釋，安進(jìn)在2023年10月未能說(shuō)服美國(guó)FDA將該藥物從加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)。這也給Sotorasib的市場(chǎng)表現(xiàn)帶來(lái)一定影響，其2023年的銷售額為2.80億美元，同比下降2%。但在2024年上半年，Sotorasib恢復(fù)了10.6%的同比增長(zhǎng)，銷售額為1.67億美元。
2021年2月，基于在II期臨床試驗(yàn)CodeBreaK 100研究中顯示出的積極結(jié)果，Sotorasib被CDE納入突破性治療藥物程序。根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，Sotorasib聯(lián)合鉑類雙藥化療對(duì)比K藥聯(lián)合鉑類雙藥化療用于PD-L1陰性且KRAS G12C陽(yáng)性的IV期或晚期IIIB/C期非鱗狀NSCLC患者一線治療的有效性的Ⅲ期、多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽研究（CodeBreaK 202）正在進(jìn)行。
值得一提的是，安進(jìn)此前與百濟(jì)神州達(dá)成戰(zhàn)略合作，雙方將推進(jìn)安進(jìn)20款前沿腫瘤產(chǎn)品管線在中國(guó)和全球市場(chǎng)的開(kāi)發(fā)，其中就包括Sotorasib在內(nèi)。不過(guò)在2023年財(cái)報(bào)中，百濟(jì)神州表示，根據(jù)對(duì)合作協(xié)議成本分擔(dān)投入的持續(xù)評(píng)估，認(rèn)為進(jìn)一步投資開(kāi)發(fā)Sotorasib對(duì)其來(lái)說(shuō)不再具有商業(yè)可行性，因此已與安進(jìn)終止了Sotorasib的合作事項(xiàng)。
因?yàn)檫@段插曲，安進(jìn)的Sotorasib落地中國(guó)市場(chǎng)仍需一段時(shí)日，這給予了國(guó)產(chǎn)KRAS G12C抑制劑彎道超車的機(jī)會(huì)。
氟澤雷塞此次獲批是基于一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的臨床Ⅱ期單臂注冊(cè)研究（NCT05005234）結(jié)果。研究旨在評(píng)估該藥單藥在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受且攜帶KRAS G12C突變的晚期NSCLC受試者中的安全性、耐受性和療效。截至數(shù)據(jù)截至日期，一共有116例NSCLC受試者納入分析。結(jié)果顯示，氟澤雷塞總體耐受性良好。獨(dú)立影像學(xué)評(píng)審委員會(huì)（IRRC）評(píng)估的確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）達(dá)49.1%；疾病控制率（DCR）達(dá)90.5%。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）未達(dá)到。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）9.7個(gè)月，中位生存期（OS）尚未達(dá)到。
通過(guò)單臂注冊(cè)研究加快藥物獲批上市，取得先發(fā)優(yōu)勢(shì)，只是藥企常用的策略之一。由于KRAS G12C抑制劑會(huì)遇到耐藥性問(wèn)題，因此尋找可靠的聯(lián)用治療方案是解決手段之一。在單藥治療之外，勁方醫(yī)藥還在探索氟澤雷塞和EGFR抑制劑聯(lián)用方案，有望拓展該藥的一線治療空間。針對(duì)歐美晚期NSCLC患者的G12C高突變率的特點(diǎn)，在歐洲開(kāi)啟氟澤雷塞、西妥昔單抗的一線NSCLC聯(lián)合療法研究（KROCUS Study）II期初步研究的數(shù)據(jù)入選了2024年6月ASCO會(huì)議突破性研究摘要（late-breaking abstract）和口頭報(bào)告。截至2024年4月19日，共33例受試者有至少一次治療后腫瘤評(píng)估結(jié)果，ORR達(dá)到81.8%，DCR達(dá)到100%。其中，基線合并腦轉(zhuǎn)移患者（占比32.5%）ORR達(dá)到70%。
而在NSCLC治療領(lǐng)域之外，氟澤雷塞單藥治療晚期結(jié)直腸癌（CRC）也顯示出了明確療效：ORR、mPFS均優(yōu)于同類單藥療法且接近同類靶向藥及EGFR單抗的聯(lián)合療法，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)納入CRC突破性療法認(rèn)定的KRAS G12C抑制劑。勁方醫(yī)藥提交的氟澤雷塞單藥治療G12C突變型難治、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌III期注冊(cè)性研究，已于2024年4月獲得美國(guó)FDA的臨床試驗(yàn)許可。
值得一提的是，在RAS通路靶向療法上，勁方醫(yī)藥還開(kāi)發(fā)了KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑GFH375，其針對(duì)KRAS G12D 基因突變的晚期實(shí)體瘤患者開(kāi)展開(kāi)放標(biāo)簽、多中心I/II期臨床試驗(yàn)已在2024年6月獲得批準(zhǔn)。KRAS G12D突變也是常見(jiàn)的KRAS突變亞型，且全球尚無(wú)相關(guān)靶向藥上市。
研究已證實(shí)，KRAS突變的發(fā)生率要大于ALK、RET、NTRK基因突變的總和。在業(yè)內(nèi)看來(lái)，參考這些罕見(jiàn)靶點(diǎn)的靶向藥物在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的表現(xiàn)，KRAS G12C抑制劑的市場(chǎng)前景可期。但信達(dá)生物這筆買賣到底劃算與否，還需要通過(guò)自身的商業(yè)化能力來(lái)驗(yàn)證。面對(duì)未來(lái)接踵而至的競(jìng)爭(zhēng)者，信達(dá)生物這些年的商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)積累，將是其守住氟澤雷塞市場(chǎng)先發(fā)優(yōu)勢(shì)的關(guān)鍵。
除了在患者最多的NSCLC外，KRAS基因突變還會(huì)在90%胰腺癌和30-40%結(jié)腸癌患者的體內(nèi)出現(xiàn)，這也注定了KRAS抑制劑擁有廣闊的市場(chǎng)前景。根據(jù)DelveInsight的分析，KRAS抑制劑的市場(chǎng)規(guī)模到2032年可達(dá)到百億美元。如果以安進(jìn)的Sotorasib在2022年的2.85億美元銷售額為初始值，年度增長(zhǎng)率（CARG）將高達(dá)43%。
面對(duì)未來(lái)百億美元的市場(chǎng)蛋糕，制藥巨頭早已做好下場(chǎng)分食的準(zhǔn)備。事實(shí)上，除了安進(jìn)的Sotorasib外，BMS的Adagrasib也在2022年12月在美國(guó)獲批上市，這是全球第二款獲批上市的KRAS G12C抑制劑。Adagrasib最初由Mirati Therapeutics公司研發(fā)，具有良好的腦滲透性和長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的半衰期。
2023年10月，BMS在同賽諾菲的交易爭(zhēng)奪戰(zhàn)中勝出，以總股本價(jià)值為48億美元的現(xiàn)金成功收購(gòu)Mirati Therapeutics，將后者開(kāi)發(fā)的Adagrasib收入囊中。根據(jù)財(cái)報(bào)，Adagrasib目前還處于市場(chǎng)拓展階段，在2024年上半年僅為BMS貢獻(xiàn)了5300萬(wàn)美元的收入。值得一提的是，Adagrasib在中國(guó)市場(chǎng)的權(quán)益并不在BMS手上。
早在2021年6月，再鼎醫(yī)藥便捷足先登，以預(yù)付6500萬(wàn)美元、總價(jià)3.38億美元，從Mirati Therapeutics處獲得在大中華區(qū)（中國(guó)大陸、香港、澳門(mén)和臺(tái)灣地區(qū)）研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及獨(dú)家商業(yè)化adagrasib的權(quán)益。目前，再鼎醫(yī)藥正在評(píng)估adagrasib用于治療KRAS G12C突變的NSCLC及二線結(jié)直腸癌。
2024年3月，adagrasib針對(duì)KRAS G12C突變NSCLC患者的KRYSTAL-12研究達(dá)到PFS主要終點(diǎn)，再鼎醫(yī)藥彼時(shí)表示將于今年向NMPA提交adagrasib用于二線及以上KRAS G12C突變NSCLC的NDA；同月，再鼎醫(yī)藥和Mirati Therapeutics還啟動(dòng)了一項(xiàng)國(guó)際多中心（含中國(guó)）Ⅲ期臨床研究，旨在評(píng)估adagrasib聯(lián)合O藥一線治療具有KRAS G12C突變且TPS≥50%的NSCLC患者的有效性和安全性。
從目前的開(kāi)發(fā)進(jìn)度來(lái)看，無(wú)論是安進(jìn)的sotorasib，還是BMS/再鼎醫(yī)藥的adagrasib，距離在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上市都還差臨門(mén)一腳，但正大天晴和益方生物共同開(kāi)發(fā)的格舒瑞昔，或?qū)⑹切胚_(dá)生物和勁方醫(yī)藥的氟澤雷塞最先面對(duì)的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，二者提交NDA后獲得CDE承辦的時(shí)間僅相隔一個(gè)月左右。
格舒瑞昔最初由益方生物開(kāi)發(fā)，是國(guó)內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的KRAS G12C抑制劑。2023年8月，益方生物與正大天晴簽署許可與合作協(xié)議，授予后者在中國(guó)大陸地區(qū)開(kāi)發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)和商業(yè)化格舒瑞昔的獨(dú)家許可權(quán)。正大天晴向益方生物支付最高不超過(guò)人民幣5.5億元的首付款及里程碑款，并按年凈銷售額向益方生物分層支付特許權(quán)使用費(fèi)。
在NSCLC和CRC治療領(lǐng)域以外，格舒瑞昔在胰腺導(dǎo)管腺癌方向的探索也值得關(guān)注，有望憑此與氟澤雷塞差異化競(jìng)爭(zhēng)。此前，格舒瑞昔已獲CDE同意開(kāi)展用于治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的二線及以上伴KRAS G12C突變晚期胰腺導(dǎo)管腺癌的II期單臂注冊(cè)臨床研究，益方生物與正大天晴即將在中國(guó)啟動(dòng)該II期臨床試驗(yàn)。2024年6月，格舒瑞昔用于治療經(jīng)一線治療失敗的伴KRAS G12C突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌的適應(yīng)癥，被CDE納入突破性治療藥物程序。
總而言之，選擇與大型藥企合作開(kāi)發(fā)拳頭產(chǎn)品，對(duì)于創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，既是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)。只有在充分評(píng)估合作風(fēng)險(xiǎn)和收益的基礎(chǔ)上，制定出合理的合作策略，才能在合作中實(shí)現(xiàn)雙贏，推動(dòng)創(chuàng)新藥物的成功研發(fā)和市場(chǎng)推廣。
